Typ-1-Diabetes mellitus: Rituximab kann residuale Betazellfunktion erhalten
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http://content.nejm.org/cgi/content/short/361/22/2143Miami - Infusionen mit dem Krebs- und Rheumamedikament Rituximab haben in einer randomisierten Studie im New England Journal of Medicine (2009; 361: 2143-2152) die Betazellfunktion von Patienten mit neu diagnostizierten Typ-1-Diabetes mellitus für ein Jahr verbessert. Die Studie ist von grundlegender Bedeutung. Sie zeigt, dass neben der zellulären Immunantwort auch Antikörper an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt sind.
Der Typ-1-Diabetes mellitus ist eine Autoimmunerkrankung. Obwohl seit längerem bekannt ist, dass die Patienten Auto-Antikörper im Blut haben, die sogar ein diagnostisches Kriterium sind, ging die Forschung davon aus, dass die Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen vor allem das Werk der T-Zellen aus dem zellulären Arm des Immunsystems ist.
Diese These wird von der Forschergruppe um Jay Skyler von Diabetes Research Institute an der Universität von Miami auch nicht bestritten. Sie gehen aber davon aus, dass die Auto-Antikörper nicht zufällig vorhanden sind, sondern aktiv in den Krankheitsprozess eingreifen und an der Zerstörung der Betazellen beteiligt sind.
Der monoklonale Antikörper Rituximab zerstört im Körper CD20-positive B-Zellen. Es handelt sich um die Vorläuferzellen der Antikörper produzierenden Plasmazellen. Der Wirkstoff wurde ursprünglich zur Behandlung von B-Zell-Lymphomen eingeführt, kommt seit einiger Zeit aber auch bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis zum Einsatz.
Die US-Forscher haben jetzt untersucht, ob die vorübergehende Elimination der B-Zellen die allmähliche Zerstörung der Betazellen beim Typ-1-Diabetes mellitus aufhalten kann.
An der Studie nahmen 126 Patienten zwischen 8 und 45 Jahren teil, die einen oder mehrere Autoantikörper im Blut hatten und bei denen die Diagnose des Typ-1-Diabetes mellitus im Durchschnitt 80 Tage zurücklag. Alle Patienten waren bereits insulinpflichtig (0,37 Einheiten/kg), der Nachweis von C-Peptid im Blut zeigte jedoch, dass noch eine residuale Insulinproduktion bestand.
Um diese zu erhalten, erhielten 57 Patienten innerhalb von drei Wochen vier Rituximab-Infusionen. Die Wirkung bestand in einem kurzzeitigen Anstieg des C-Peptids, das nach der Zwischenuntersuchung nach 3 Monaten jedoch langsam wieder abfiel.
Aber auch nach einem Jahr waren die C-Peptid-Spiegel noch höher als in der Vergleichsgruppe von 30 Patienten, denen Placebo infundiert worden war. Rituximab führte zu der erwarteten Depletion der B-Zellen (CD19+), deren Zahl nach etwa 6 Monaten wieder anstieg und am Ende 69 Prozent des Ursprungswerts erreicht hatte.
Selbst wenn Rituximab (in einer noch zu findenden optimalen Dosierung) nicht von den Insulininjektionen befreien sollte, wäre der Erhalt einer residualen Insulinproduktion wünschenswert, weil er schwere Hypoglykämien verhindern und das Komplikationsrisiko senken würde. Dazu wären vermutlich wiederholte Behandlungen notwendig, womit sich die Frage der langfristigen Verträglichkeit stellt.
In der Studie traten kaum Nebenwirkungen auf. Bei wiederholter Gabe kann es aber zu Neutropenien und zu Infektionen (darunter lebensgefährlichen JC-Virus-Erkrankungen des Gehirns) kommen. Außerdem kann die Wirkung durch die Induktion von Antikörpern gegen Rituximab nachlassen.
Die Hoffnungen beruhen deshalb weniger auf Rituximab, das ein chimerischer Antikörper (Maus/Mensch) ist, sondern auf humanisierten monoklonalen Antikörper wie Ocrelizumab. Ob diese langfristig die Therapie des Typ-1-Diabetes mellitus verbessern, dürfte Gegenstand weiterer klinischer Studien sein.
